2008年，希拉里開始首次競選總統，與民主黨政壇新秀非裔美國人奧巴馬展開了激烈的競爭。當年6月3日，最后兩場初選完成投票，奧巴馬最終獲得足夠的票數贏得提名，但事實上希拉里在初選中總共獲得了約1800萬張選票，在普選票上超過奧巴馬17萬票，因民主黨特殊的比例分配制度導致代表票落后。希拉里在當日對奧巴馬表示祝賀，但直到7日才正式承認競選失敗。