專家稱人體免疫系統或是治療癌癥的“特種兵”

艱難的人體試驗

在2001年首次開展的人體試驗中，美達萊引入了惡性黑色素瘤患者，這是因為在使用干擾素和白細胞介素-2等基于人體免疫系統的療法中，惡性黑色素瘤是廖廖幾種偶爾產生應答的腫瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗體注射，與之前的小鼠實驗一樣，患者體內的癌細胞在幾周內持續增長，之后有少數腫瘤出現縮減。2004年，百時美施貴與美達萊建立合作伙伴關系，共同研發免疫治療藥物。而在隨后的試驗中，抗體注射12周后出現了負面影響——很多腫瘤變得更大，而且在一些患者體內還出現了新的病變。輝瑞制藥也測試了一種CTLA-4抗體，得出結論是該抗體無效。人體試驗被迫提前中斷。

然而在百時美施貴試驗停止的數月后，參與試驗的一些臨床醫生(包括紀念斯隆-凱特琳中心的杰達·沃爾克霍克和波士頓達納法伯癌癥研究所的斯蒂芬·霍迪發現，患者體內的腫瘤不是停止增長，就是出現縮減。沃爾克霍克和他的同事說服百時美施貴記錄數年后的患者總存活率。(由于判斷化療藥物有效率的已有指標是基于用藥的第一個月，所以百時美施貴的試驗被認為是失敗了。)

“這是一次大膽的嘗試，”阿利森說，“因為這變成了一項長期研究。”2010年6月，研究結果被呈送給美國腫瘤臨床學會的年度會議。盡管試驗用藥只讓患者的壽命中位數延長了4個月，但有近四分之一參與試驗的患者多活了兩年時間，而這些患者之前被認為只能活7個月。“這是一種不同于任何你所知道的藥，”阿利森說，“你不是在對付癌細胞，而是在治療免疫系統。而且這是在惡性黑色素瘤晚期患者的隨機試驗中，絕無僅有的首例顯現出生存益處的藥物。”

阿利森的研究成果讓癌癥專家為之震驚。2011年12月，《自然》雜志發表了一篇評論文章指出，CTLA-4抗體“為黑色素瘤患者——尤其是對那些只有極少存活機會的晚期患者——帶來了真正的希望。更廣泛的用途是，其通常能為癌癥免疫療法提供明晰的臨床確診。”

“需謹慎使用‘治愈’一詞，因為一些患者的體內仍有殘余腫瘤，”阿利森說，“但這沒有關系，因為他們體內的癌細胞沒有繼續增長。而在其他患者體內，腫瘤只是突然出現，然后消失。所以，這種藥令腫瘤變成了一種慢性病，而非死亡判決書。”

黑色素瘤治愈實例

2003年秋天，22歲的莎倫·貝爾文在婚禮前一周的體檢中，查出了黑色素瘤，并已擴散至她的腦部。在紀念斯隆-凱特琳中心接受了一段時間的放療后，醫生給貝爾文注射了白細胞介素-2，以激活她體內的T細胞。但這些治療的結果并不理想，此時，沃爾克霍克向貝爾文推薦了仍處于實驗階段的CTLA-4抗體療法。“由于這是實驗療法，誰也沒有把握，我不得不告訴我丈夫，如果這個療法還不起效，那我真的是時日無多了。”貝爾文回憶道。“沃爾克霍克給了我一份厚厚的知情同意書，上面列出了該療法所有可能存在的副作用。我連一頁都沒看，就在末尾簽字并對他說：開始吧。”

在通過靜脈注入CTLA-4抗體后，貝爾文出現了劇烈反應：免疫系統在攻擊她的甲狀腺的同時，令她渾身顫抖，不停地出著冷汗。“我想我快死了。”她回憶道。經過每三周四個療程的治療后，貝爾文去做了一次掃描，結果讓她和醫生都異常鼓舞：大部分腫瘤都明顯縮減。

“自從那次后，我每次去做掃描，結果都顯示腫瘤在縮小。”貝爾文說。8年后的今天，她一直沒有出現癌癥復發的跡象。

雖然貝爾文的病例非比尋常，但其反駁了流行的概念——激發免疫系統是治療癌癥，并免遭放化療副作用之苦的“天然”途徑。事實上，當T細胞被激發至能殺滅癌細胞的水平時，它們同時也會對人體正常組織帶來附加傷害。“這是一把雙刃劍，要想激發免疫系統有效的對抗癌細胞，就得付出一定的代價。”由于貝爾文的甲狀腺在治療過程中被破壞，目前她需要注射替代激素。

美國國家腫瘤研究所外科手術主任史蒂文·羅森伯格曾在白細胞介素-2的研發中擔當了重要角色，他也推動了CTLA-4抗體的一些早期研究。羅森伯格指出，在(使用CTLA-4抗體)治療過程中，患者的腸道通常會出現嚴重炎癥。“如果不迅速對這些患者使用皮質醇，他們將會死亡。”

“腫瘤學領域的大門幾乎對所有人敞開。”羅森伯格告訴我。他很高興看到貝爾文這樣的患者能夠痊愈，但他對類似療法的長期效果持謹慎態度。“雖然患者隨訪的時間不長，但我相信CTLA-4抗體將治愈一些黑色素瘤患者。不過除非所有可檢測到的癌細胞都消失了，否則腫瘤最終仍會長回來。”他說。

免疫療法的進化

羅森伯格在免疫療法的另一項技術——“繼承性細胞轉化”的研究上走在了前列。該技術的原理是：從患者腫瘤細胞中取出T細胞，然后給予類似白細胞介素-2這樣的免疫刺激，激發其自我繁殖，再將這些T細胞回注患者體內。在國家腫瘤研究所使用繼承性細胞轉化療法治療黑色素瘤的最近3次試驗中，25名患者中有9人完全康復，且康復時間超過5年。在整個試驗中，有5名較早接受CTLA-4抗體治療失敗的患者正處于康復階段。

羅森伯格認為，黑色素瘤與免疫系統有著獨特的聯系：黑色素瘤細胞發生的突變越多，T細胞越容易將其識別為外來入侵者。這種特性更有利于免疫療法的發展。“但這種能夠自我增強的免疫應答并沒有出現在其他類型的癌癥中。”他說。“每年有60萬美國人死于癌癥，我們需要能治療常見癌癥的療法。”

“目前，我們在繼承性細胞轉化上已取得了顯著進步。”羅森伯格說，“但還沒到大范圍推廣的地步。”該療法只能為每個病人單獨設計治療方案，這使其價格非常昂貴，對制藥公司來說價值也不大。由于羅森伯格的研究仍處于實驗階段，其研究工作得到了數家基金的聯合資金支持。當然，這些療法的定價最終會依照其能彌補傳統療法多少損失而定。對于目前很多無法痊愈的癌癥患者來說，雖然新療法會花上數十萬美元，但可能仍比他們花在化療、住院和臨終護理上的錢要少。

但杰達·沃爾克霍克主張，常見腫瘤可能無需采用繼承性細胞療法治療。他提到了免疫療法中的三個“E”：根除 (elimination)、平衡(equilibrium)和逃脫(escape)。所有療法的目標都應是徹底根除癌細胞，“但我們需要考慮免疫系統的平衡，在這種平衡狀態中，雖然仍存在癌細胞，但它們并不生長或擴散。”沃爾克霍克說。在經歷了幾十年臨床上的挫折和失敗后，大部分科學家都不敢妄斷免疫療法將能夠完全治愈多數癌癥患者。腫瘤細胞已通過自身變異逃脫了放療、化療和標靶藥劑的攻擊，免疫療法可能也不能免俗。

雖然CTLA-4仍是大部分研究的焦點，但科學家目前已識別出至少5種其他類型的T細胞抑制物。初始研究表明，對這些抑制物的定向療法能殺滅一些最致命的腫瘤細胞——包括肺癌和腸癌。耶魯大學的腫瘤學家馬里奧·斯諾爾領導開展了一項臨床試驗，使用抗體定向作用于其中一種抑制物——PD-1蛋白質。“我相信未來我們能夠為患者單獨定制免疫治療方案。”斯諾爾說。醫生將檢查患者體內腫瘤的特性，然后施以合適的抗體。

2011年3月25日，由CTLA-4抗體制成的藥品Yervoy經美國食品藥品監督局(FDA)批準上市，用于治療黑色素瘤。這是免疫療法的一次勝利，也是邁向治愈癌癥的一大步。而對免疫療法的研究也揭示了我們在理解癌細胞變異上能走多遠，這種變異使得癌癥成為最復雜多變的疾病。“癌癥治療的未來將取決于細致的抗體組合、不同的抗體選擇，可能還有標靶療法。”沃爾克霍克告訴我，“但是，沒有哪一種藥能夠包治百癌。”(沈逸塵譯)